Tijdens de pandemie gebruiken artsen getransfundeerde monoklonale antilichamen (in een laboratorium geproduceerde antilichamen) om patiënten te helpen bij het bestrijden van de COVID-19-infectie. Nu proberen onderzoekers van UC Davis monoklonale antilichamen te creëren die chronische pijn kunnen helpen bestrijden. Het doel is om een niet-verslavende maandelijkse pijnstiller te ontwikkelen die opioïden zou kunnen vervangen.
Het project wordt geleid door Vladimir Yarov-Yarovoi en James Trimmer, professoren bij de afdeling Fysiologie en Biologie van Membraan aan de Universiteit van Californië, Davis School of Medicine. Ze verzamelden een multidisciplinair team met veel van dezelfde onderzoekers die probeerden tarantulagif in pijnstillers om te zetten.
Eerder dit jaar ontvingen Yarov-Yarovoy en Trimmer een subsidie van $1,5 miljoen uit het HEAL-programma van de National Institutes of Health, een agressieve poging om wetenschappelijke oplossingen te versnellen om de opioïdencrisis in het land te beteugelen.
Door chronische pijn kunnen mensen verslaafd raken aan opioïden. Het National Center for Health Statistics van de Centers for Disease Control schat dat er in 2021 in de Verenigde Staten 107.622 sterfgevallen door overdosis drugs zullen plaatsvinden, bijna 15% meer dan de geschatte 93.655 sterfgevallen in 2020.
“Recente doorbraken in de structurele en computationele biologie – het gebruik van computers om biologische systemen te begrijpen en te modelleren – hebben de basis gelegd voor de toepassing van nieuwe methoden voor het maken van antilichamen als uitstekende kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling van chronische pijn”, aldus Yarov. Yarovoy, de belangrijkste uitvoerder van de Sai-prijs.
“Monoklonale antilichamen zijn het snelst groeiende gebied van de farmaceutische industrie en bieden veel voordelen ten opzichte van klassieke kleine molecuulgeneesmiddelen”, aldus Trimmer. Kleinmoleculaire medicijnen zijn medicijnen die gemakkelijk cellen binnendringen. Ze worden veel gebruikt in de geneeskunde.
Door de jaren heen heeft het laboratorium van Trimmer duizenden verschillende monoklonale antilichamen gemaakt voor verschillende doeleinden, maar dit is de eerste poging om een antilichaam te maken dat is ontworpen om pijn te verlichten.
Hoewel het futuristisch lijkt, heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration monoklonale antilichamen goedgekeurd voor de behandeling en preventie van migraine. De nieuwe medicijnen werken in op een eiwit dat geassocieerd is met migraine, het calcitonine-gen-gerelateerde peptide.
Het UC Davis-project heeft een ander doel: specifieke ionkanalen in zenuwcellen die spanningsafhankelijke natriumkanalen worden genoemd. Deze kanalen zijn als ‘poriën’ op zenuwcellen.
“Zenuwcellen zijn verantwoordelijk voor het doorgeven van pijnsignalen in het lichaam. Potentiaalafhankelijke natriumionkanalen in zenuwcellen zijn belangrijke overbrengers van pijn”, legt Yarov-Yarovoy uit. “Ons doel is om antilichamen te creëren die zich op moleculair niveau aan deze specifieke transmissieplaatsen binden, hun activiteit remmen en de overdracht van pijnsignalen blokkeren.”
De onderzoekers concentreerden zich op drie specifieke natriumkanalen die geassocieerd zijn met pijn: NaV1.7, NaV1.8 en NaV1.9.
Hun doel is om antilichamen te creëren die bij deze kanalen passen, zoals een sleutel die een slot ontgrendelt. Deze gerichte aanpak is bedoeld om de overdracht van pijnsignalen via het kanaal te blokkeren zonder andere signalen te verstoren die via zenuwcellen worden verzonden.
Het probleem is dat de structuur van de drie kanalen die ze proberen te blokkeren erg complex is.
Om dit probleem op te lossen, wenden ze zich tot de programma's Rosetta en AlphaFold. Met Rosetta ontwikkelen onderzoekers complexe virtuele eiwitmodellen en analyseren ze welke modellen het meest geschikt zijn voor de NaV1.7-, NaV1.8- en NaV1.9-neurale kanalen. Met AlphaFold kunnen onderzoekers zelfstandig eiwitten testen die door Rosetta zijn ontwikkeld.
Nadat ze een paar veelbelovende eiwitten hadden geïdentificeerd, creëerden ze antilichamen die vervolgens konden worden getest op neuraal weefsel dat in het laboratorium was gemaakt. Menselijke proeven zullen jaren duren.
Maar onderzoekers zijn enthousiast over het potentieel van deze nieuwe aanpak. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), zoals ibuprofen en paracetamol, moeten meerdere keren per dag worden ingenomen om de pijn te verlichten. Opioïde pijnstillers worden doorgaans dagelijks ingenomen en brengen een risico op verslaving met zich mee.
Monoklonale antilichamen kunnen echter langer dan een maand in het bloed circuleren voordat ze uiteindelijk door het lichaam worden afgebroken. De onderzoekers verwachtten dat patiënten het pijnstillende monoklonale antilichaam één keer per maand zelf zouden toedienen.
“Voor patiënten met chronische pijn is dit precies wat je nodig hebt”, zegt Yarov-Yarovoy. “Ze ervaren pijn niet dagenlang, maar weken en maanden. Er wordt verwacht dat circulerende antilichamen een pijnverlichting kunnen bieden die enkele weken aanhoudt.”
Andere teamleden zijn Bruno Correia van EPFL, Steven Waxman van Yale, William Schmidt en Heike Wolf van EicOsis, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos en Robert Stewart van UC Davis.
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Posttijd: 29 september 2022